Nous recherchons un.e chercheur.e postdoctoral.e hautement motivé(e), autonome et doté(e) d’une solide expertise en biologie moléculaire et en expérimentation animale pour diriger un projet de recherche translationnelle de pointe. Le cancer de l’ovaire (CO) demeure la tumeur gynécologique la plus létale, principalement en raison de l'émergence de chimiorésistances et d'un microenvironnement tumoral (TME) hautement immunosuppresseur qui limite l'efficacité des immunothérapies actuelles (ICB).
Financé sur la base de données préliminaires novatrices, ce projet vise à évaluer une stratégie thérapeutique combinatoire combinant des épi-thérapies ciblées (inhibiteurs des sous-unités catalytiques du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF, BRG1/BRM, et de l'ADN méthyltransférase [DNMT]) afin de restaurer l'immunogénicité intrinsèque des cellules tumorales et de sensibiliser le CO aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anti-PD1). Le/la postdoctorant(e) jouera un rôle de premier plan dans la caractérisation des voies de signalisation inflammatoires et la validation préclinique in vivo de ces combinaisons synergiques.
Objectifs de recherche et responsabilités
1. Caractérisation in vitro de l’immunogénicité et des voies de signalisation (Aim 1)
Évaluation phénotypique : Déterminer l'effet de l'inhibition combinée de BRG1/BRM et de DNMT in vitro en utilisant des lignées cellulaires murines de CO (ID8 et MP), des lignées humaines (OAW28, OV90) ainsi que des cultures primaires de cellules tumorales isolées d'ascites fraîchement prélevées chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (avec consentement).
Cartographie moléculaire : Piloter les analyses de séquençage d'ARN (RNA-seq), valider les panels de gènes stimulés par l'interféron (ISG) par RT-qPCR, et analyser les composants clés de la voie de l'IFN de type I par Western blot, ainsi que la production de chimiokines (ex. CXCL10, CCL8).
Présentation antigénique : Quantifier l'expression de surface du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (MHCI/HLA) par cytométrie en flux multiparamétrique.
Mécanistique amont : Élucider la dépendance de l’activation des ISG vis-à-vis des régulateurs clés de l'immunité innée (IRF3, STING, IFNAR) via des approches de blocage par anticorps et de répression par shRNA, complétées par des expériences d'invalidation (knockout) et de réduction d'expression (knockdown).
2. Évaluation préclinique in vivo du microenvironnement tumoral (Aim 2 & Aim 3)
Modélisation animale : Superviser et analyser les expériences de tumorigenèse syngénique menées sur des souris immunocompétentes (C57BL/6J) et immunodéficientes (RAG2) via des injections intrapéritonéales (IP).
Suivi cinétique : Monitorer longitudinalement la charge tumorale par imagerie de bioluminescence in vivo et quantifier le volume d'ascites accumulé.
Profilage du TME : Concevoir et réaliser un panel complexe de cytométrie en flux à 20 marqueurs d'activation/cellulaires afin de cartographier l'infiltration et l'état des populations immunitaires innées et adaptatives (CD45, CD3, CD4, CD8a, NK1.1, Granzyme B, PD-1, FoxP3, ICOS, etc.) au sein du TME. Alternativement, l'immunofluorescence multiplexée (mpIF) avec PhenoCycler pourra être employée en remplacement de la cytométrie en flux.
Combinaisons thérapeutiques : Valider l'efficacité translationnelle d'une triple thérapie combinant un inhibiteur de BRG1/BRM, un inhibiteur de DNMT et un anticorps anti-PD1 dans le cadre d'études de survie à long terme (jusqu'à 90 jours).
3. Valorisation scientifique et mentorat
Publications : Rédiger des manuscrits scientifiques de haut niveau destinés à des revues internationales de premier plan révisées par les pairs.
Diffusion : Présenter les résultats du laboratoire lors de congrès nationaux et internationaux.
Mentorat : Participer activement à l'encadrement quotidien, à la formation technique et au développement scientifique des étudiants aux cycles supérieurs (MSc et PhD) et du personnel technique.
